Open conversazione

[maro]

dino, I'm afraid briz is giving you a bit of a beating here. briz, go gently - dino doesn't like having his ass handed to him, for all that you'd think he'd be used to it by now.

[Zoff82]

2 people, who know nothing about medicine, commenting on what type of product it is. It's like me grammatically correcting Mary. There's always 2 views to a subject. The fact you're claiming Briz is correct in his claim, would you like to place your expertise in this field? You won't... And you can't. I can, however, have story time in a class In fact, instead of copy & pasting nonsense from testimonials (any product with a good marketing team can get you testimonials), try to prove me wrong in what I'm saying: i.e. Claiming it isn't a supplement & it would never come across the FDAs desk as a "miracle drug". It's bad enough being a teacher but I don't expect you to understand products and profits. Socialists like yourself only care about... Not growing financially as a society.

Like I said, there's a ton of herbal/all natural medications marketed in that same respect as Bergamot. Multi-vitamins use in preventing cancer, vitamin C for curing colds, etc. Not a damn physician (maybe a nutritionist, as Briz first link showed) may recommend it but something tells me they already stock it at their offices. It's called pushing a product for profits folks. If I told you the Earth is flat and I sold you pamphlets on it, would you believe it too??

Congrats on your $30 mil in sales Briz. It's a product that's already been out for decades..... Wouldn't buy your product or even recommend it to a pigeon. These physicians....They sell a lot of things in their offices. If the sales are there, great! I'm sure the profits are there for them as well and they can push it because patients believe in anything. The studies show improvement but no clinical relevance. Not worth it from point of view. As for it being a "miracle drug".... Can't be a drug if it's just a supplement. This, is the law of the land. I don't make the labels, just enforce them ... And hey, if you want to be sold by pharmaceuticals, I gave you the answer on what to do.

[zafferano]

you complain about been call an asshole ,but so far you talk hot air
rubbish with no base ,I show you fact you as a tipical social asshole now all ,but so far what you got to show ?
that you know about medicine ?
we should take your word for it ?
you make yourself look for what you are , a stupid pretender with fuck all to is name
fact count
your bullshit get nowhere

[zafferano]

by the way
BPF of bergamot been on the market for 5 years introduced by me
you don't know the difference .
essential bergamot oil
and extract from the juice
your ignorance is blessed

[Zoff82]

Your product has been out for 5 years. Products like yours that have health benefits and benefits for fitness marketed under separate names for the same compound... Have been out for decades. Linoleic acid, amino acids, acai berry for fat burn and cholesterol, Liver-Rite....any vitamin you can purchase at a pharmacy & a plethora of herbal medications marketed in the same exact way Bergamot is. Testimonials of physicians, use by physicians and "clinical data". There's 1000 products like it. Like I said, I brought facts to the table. The facts are: your product is only a supplement as defined by FDA standards & it cannot, will not ever come across the desk for some sort of approval, or miracle drug as you call it. You've only brought testimonials for people who profit off your product, as well as cited a nutritionist who purchases it. Even before you said it, I told you that the benefits one would get from it is from diabetes... Of course I was right, since your testimonial was from a physician who specializes in metabolic syndrome. Is this a product with results? Alone, no... In conjunction with pharmacotherapy and diet modification, yes (and I'm throwing you a bone here). Is someone with chronic hepatitis going to be told to take this medication? Probably not. Sorry to disappoint, but those are the facts. It's just a fruit extracts,, no better than Vitamin C. Flavonoids and their role in lowering cholesterol & liver function isn't breaking news. Is it a product that sells? Yes, but it is just a fruit extract. It's a supplement. That's how it is labeled and any physician would tell you that. It's along the lines of menthol. Tons of multi-use, symptomatic relief, but I'm not giving menthol to someone with bronchitis. Capisce the difference here? Menthol is million dollar market. Think of all the menthol products sold. You're selling your product, you don't have the knowledge for it or can even explain the mechanism of how it works. It's for fitness benefits, psoriasis benefits, metabolic syndrome & cholesterol lowering... Come on Briz, you're a salesman with no knowledge of medicine & these guys who have your testimonials... Sell your product. If you think any of the idiots on here know anything, then you're just as dumb as they are. They'll just come in an post nonsense about it. Great hi on promoting your product. I hope you make billions... But you have nothing ground breaking.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/17985810/....it's only the abstract but the article is published, from 2007. Check out any pubmed article by typing in flavonoids and their use. It's one thing to have testimonials, it's another to have a legitimate, reliable,unbiased source.

[juventino_italiano]

Dino...enough
I believe briz has no clue what you're saying.
He doesn't get that your basically agreeing with him in one sense, but also giving realities about his product.
He doesn't get that all you're saying is that this isn't new groundbreaking discovery.

He just doesn't get it
All he does is insult and ramble aimlessly...

Just let it go

[Zoff82]

Every fucking time I come in here and comment about Juve, especially after mopping the floor with Inter, I gotta read this salesman's bullshit on his orange juice...constantly trying to get my attention on it. You can find physician testimonials on the effects of Tropicana on lipid panels. He finally gets 10 minutes and I have to sit here and debate with idiots with 0 medical knowledge or reputable/published sources....even after not denying the benefits of it! He's a salesman in a marketing/pyramid scheme trying to push his product like Herbalife reps do on a smaller scale.

http://www.herbalife.com/ Pick any 1 of these products and read the testimonials.

http://www.bergamet.com/ ....Notice there's no solid claims on the website about any of briz's claims. Also notice the use of the word "flavonoids". I knew what bergamet was even before visiting the site and how it works.

Now here's the key point: notice there's a constant use of the word "May" and never any solid evidence on the website of such claims. Do you know why they can't make such claims on their site??

https://www.tga.gov.au/advert-complaint ... 011-04-006

That's why! And that's why this "miracle drug" will never see the light of day as a clinical, life changing product. It will only be a supplement to pharmacotherapy and dieting. That was in Australia, imagine the US with more stringent consumer laws regarding advertising and medical claims. They can sell it, just can't make the claims on its products as fact. Their sales people can say whatever they want about it...Briz can say all he wants about it and give out all the testimonials....just can't place those "facts" on label and that's why Bergamet.com/usa....uses the word "may" in all of its claims. FDA would bury them for mislabeling their product and consumer fraud. So tell me this briz, if you claim your product has all those benefits and all of those claims labeled as "facts"....why can't you definitively say on the bergamet website that it can do all those claims, as opposed to the constant use of the word "may"???

What a waste of time, no wonder why this place has gone to shit...well, never dug itself out of shit.

[zafferano]

I had enough of it and I don't have to explain nothing .
tell me who are the people running the FDA,you could have a job there .
the complain you find are from people like you but the difference is they get pay
by farma company,the biggest complain was that bergamot contain
senefrine ,
you are a masochist born and like to contradict anyone on any issue
"miracle drug"?
lol
I no have to sell anything ,others do it for me .
you think is no good ,well I am doing so good in such a competitive market .without
advertising ,must be a reason for it.
I takeit my family take it my friends to ,religiosily and fell great .
what else is there ?
go and do some bullshit speech in the square people like exsagerations .
who knows you could be a politician extraordinare
people love bulshit artist .the forum is a start to show your talent

[zafferano]

we are dictated on what way we can use words and labels .We ask what we can put on,
the answer was ,you put it on we say if you can or not
but that's so on ever other drug ,herbalite ? I have no idea who they are
why you connect the 2 ?
AND WHAT YOU HAVE AGAINST BERGAMET ?
should I shut shop ?
is bothering you so much ?
why is so popular ?
you have all the answers,
remember I start this knowing nothing about marketing ,medicine o whatever you called
people tryit , they get the desired benefit, and buy more
what else is there ?
most doctors in the USA must be dick head because the use it .
ex president Clinton use it
tony BLAIR whife use if
old prince Philip use it
are they all idiots ?
the only think that piss me off is they dont give me a testimonial.

[zafferano]

FDA would bury them for mislabeling their product and consumer fraud. So tell me this briz, if you claim your product has all those benefits and all of those claims labeled as "facts"....why can't you definitively say on the bergamet website that it can do all those claims, as opposed to the constant use of the word "may"???

now you are dangerous and can harm people so I better stop talking to you ?
TELL ME ONE DRUG THAT SAY THAT CAN FIX ANYTHING
the want different wording and they got it no harm or fraud or any rubbish
you come up with .
FDA hundreds of times more corrupt then TGA

16 million dollars sale a year from statin ,how much test done on that ?
they stop after one month testing because the damage was causing, today ever doctor thinking like you
subscrive ,
fucking people life worldwide .
you can make a case for anything.

[Zoff82]

[Zoff82]

I'd love for Mary to weigh in on this now. Briz is in massive need of eloquent, Shakespearian language with no meaning. So answer me this Maro: why can't Briz place all the claims he's made on serieaforums.com about his product, on his product?? Why is it that he can't sell this product in the US yet can't have all these "factual" claims by physicians on the label?? Why does every single sentence on the label and website say "may may may may"?? I'll put my house on it Maro won't even respond to this.

Maro reminds me of Shakespeare, except earns less, has a more meaningless occupation in his time and occasionally likes to dress up as a woman.

[zafferano]

that's the languages you have to use and you know that
no medicine say I fix
you mention how good the FDA is ?
talk to me about your drugs like this ones I can feel the forum
Thalidomide
Fen-Phen
Vioxx
Bextra
Rezulin
Diethylstilbestrol (DES)
Methaqualone
Oraflex, Opren (Benoxaprofen)

Flenac (Fenclofenac)
This NSAID, despite passing animal toxicity tests in 10 animal species (mice, rats, guinea pigs, ferrets, rabbits, cats, dogs, pigs, horses, and monkeys), produced severe liver toxicity in humans.
Cylert (Pemoline)
tell me about they test
and what words they use

[zafferano]

I wanted to see how far you go
to see how false and pretentious you are
the word MAY you know well why is used
the world is full of asshole like you and by using different words, you can
say never fix you and take me to court ,
the TGA protect me from assholes like you

[Zoff82]

[zafferano]

Issued to
DOJS Holdings Pty Ltd
for approval to supply
BergaMet Mega
ARTG Identifier AUST L 183342
ARTG Start date 14/05/2011
Product type: Listed Medicine

for what is worthit this is the listing
but the bottom line is people that try it the keep on buying it
only done a couple conferences
no advertising and getting bigger
this is fact

[Zoff82]

...and that's perfectly great. People are gonna buy products, especially when it comes to their health. Again, I'm happy for your sales but what's not fact is the claims you place behind your product, that is the bottom line and what initially began this debate. It's so not factual that you can't place it on your label. That's what I'm disputing. The relevant data just isn't there along with any case studies and whatever data you have, isn't news as I've shown above. That's exactly why you can't place your claims on your label, otherwise the FDA or DOJ won't allow you to sell it. Yes, you may have very little data on it...but just not enough to back up your claims such as it being groundbreaking or the greatest thing in medicine in the past 30 years. That's what I've been saying all along. So these physicians, self-proclaimed "top in the country in their field" (not mine)....meaningless testimonials. Are there health benefits to taking bergamot extract?? Yes, of course there is. There's health benefits of many fruit extracts. When it comes to medical relevant data that changes the scope of practice, you have to come up with better results, not testimonials of physicians who sell the product and profit off of it in their offices. Before you make such claims on a product and you get on the field with the big boys, make sure you check your facts. Your marketing on here may be fantastic in the eyes of people who don't know better. I think I know a lot more about this than anyone on here, yourself included

[zafferano]

whats the way to show the DATA ?
Bergamot polyphenol fraction prevents non-alcoholic fatty liver disease via stimulation of lipophagy in cafeteria diet-induced rat model of metabolic syndrome.


M. Parafati1*, A. Lascala1*, V.M. Morittu1*, F. Trimboli1, A. Rizzuto2, E. Brunelli3, N. Costa1, F. Coscarelli3, E. Oliverio1, D. Britti1, C. Isidoro4, V. Mollace1,5 and E. Janda1.**

1Department of Health Sciences, 2Department of Experimental and Clinical Medicine, University “Magna Graecia”, Campus Germaneto, Catanzaro, Italy; 3Department of Ecology, University of Calabria, Rende, Cosenza, Italy; 4Laboratory of Molecular Pathology, Department of Health Sciences, Università del Piemonte Orientale A. Avogadro, Novara, Italy; 5San Raffaele Pisana IRCCS, Rome, Italy.
** Corresponding author
*These authors contributed equally to this work.
Background: Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is the most common liver disease in industrialized countries. Defective autophagy of lipid droplets in hepatocytes, also known as lipophagy, has been recently indicated as a possible pathophysiological mechanism of NAFLD. Experimental and epidemiological evidence suggest that dietary polyphenols, such as flavonoids may prevent NAFLD. To address this hypothesis and analyze the underlying mechanisms we supplemented Bergamot Polyphenol Fraction (BPF) to “cafeteria”-diet-fed rats. “Cafeteria” diet (CAF) accurately reflects the variety of highly palatable, energy dense foods consumed by children in industrialized countries. Feeding rats with CAF diet rapidly induces hepatic steatosis and features of metabolic syndrome and currently, CAF diet is considered the best animal model for these pathologies.
Methods and Results: BPF treatment (50 mg/kg daily, supplemented with drinking water) potently counteracted the pathogenic increase of blood triglycerides and had minor effects on blood glucose and obesity, observed in this animal model. Importantly, BPF showed strong effect on hepatic steatosis documented by ultrasound examination and histological analysis of liver sections two and three months post-treatment, respectively. The morphometric analysis of oil-red stained sections confirmed a mean 48.5% reduction in total area and in numbers of all categories of lipid droplets accumulated in hepatocytes. BPF-treated liver lysates showed increased levels of LC3I and Beclin-1 and reduction of p62, suggesting autophagy stimulation by BPF. Higher levels of LC3I and II in the lipid droplet subcellular fractions, as well as co-localization of LC3 with Tip47-positive and oil-red stained vesicles in livers from BPF-treated animals indicated lipophagy stimulation by polyphenols present in BPF. This was confirmed by in vitro studies. BPF dose-dependently enhanced autophagic flux and AMP kinase activation in HepG2 cells. This correlated with the ability of BPF to counteract the accumulation of palmitic acid-induced lipid vesicles. Further experiments suggested that the pro-autophagic activity of BPF is exerted mainly by aglycon forms of bergamot flavonoids.
Conclusions: This study suggests that the liver and its lipid metabolism are the main targets of bergamot polyphenols, indicating BPF-diet supplementation as an effective strategy to prevent NAFLD. Beneficial effects of BPF can be explained by its ability to stimulate hepatic lipophagy and AMP kinase activation.
Acknowledgement: This study was supported by PON3a-00359 Research and Competitiveness Grant and by Herbal and Antioxidant Derivatives SRL sponsorship.

[zafferano]

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO
“MAGNA GRAECIA”
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA SPERIMENTALE E CLINICA
SCUOLA SI SPECIALIZZAZIONE IN
ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO
Protocollo di studio
FRAZIONE POLIFENOLICA DEL BERGAMOTTO IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DEI PROFILI LIPIDICI AFFETTI DA NAFLD: uno studio placebo-controllato
Proponente: Prof. Antonino Belfiore
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Introduzione
La Steatosi Epatica Non-Alcolica (NAFLD) rappresenta la causa più frequentemente diagnosticata di malattia epatica cronica nel mondo occidentale (1). Stime epidemiologiche riportano una prevalenza del 15-20% nella popolazione generale e, secondo alcune casistiche, del 75% circa nei pazienti obesi e/o insulino-resistenti (2-3). La NAFLD interessa tutte le età, compresa quella pediatrica (circa 50% dei bambini obesi).
Tale entità clinico-patologica include un ampio spettro di lesioni epatiche, che vanno dalla semplice steatosi epatica, alla steatoepatite (NASH) fino alla fibrosi, alla cirrosi epatica ed al carcinoma epatocellulare (4).
Le attuali conoscenze evidenziano una stretta correlazione della NAFLD con l’obesità, le dislipidemie, l’insulino resistenza e il diabete mellito tipo 2, il che supporta la tesi che la NAFLD rappresenti un’ulteriore componente della Sindrome Metabolica (5,6). Si ritiene che la patogenesi della NAFLD coinvolga un processo multi-tappe, in cui la prima fase è associata all’insulino-resistenza ed è caratterizzata dall’accumulo di grasso nel fegato. Questa condizione conferirebbe una maggiore suscettibilità ad ulteriori insulti epatici, che potrebbero scatenare uno stato infiammatorio seguito da fibrosi. Pertanto, l’insulino-resistenza rappresenta un fattore determinante nello sviluppo della steatosi ed è probabilmente coinvolta anche nella progressione verso la NASH. Tuttavia, l’associazione tra insulino-resistenza e NAFLD/NASH non è il solo meccanismo attraverso il quale la NAFLD si sviluppa e progredisce. La NAFLD è verosimilmente una malattia multifattoriale, nella cui patogenesi e progressione verso la NASH/fibrosi, sono coinvolti diversi fattori metabolici, genetici, endocrini ed ambientali (3). Rimangono, tuttavia, ancora non completamente chiariti i fattori di rischio metabolici più strettamente coinvolti nella patogenesi della NAFLD e il possibile ruolo delle adipochine (adiponectina,visfatina, IL-6, TNF-alpha) (4-6).
Esistono numerosi studi a breve termine, nei quali vengono valutati diversi approcci terapeutici quali: dieta associata ad attività fisica, insulino-sensibilizzanti (metformina e tiazolidinedioni), antidislipidemici (fibrati e statine), citoprotettori (acidi biliari), antiossidanti (Vit E, betaine, alpha-tocoferolo). Data la grande eterogeneità dei pazienti la rilevanza terapeutica di questi approcci non è chiara.
Ad oggi il trattamento di prima linea della NAFLD consiste nel controllo dei fattori di rischio associati (ipertensione, dislipidemia, DM II) e nella modifica dello stile di vita (dieta e attività fisica regolare) al fine di incrementare la sensibilità insulinica (13,14). Inoltre, la ricerca si sta
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indirizzando sempre più allo sviluppo di un approccio terapeutico volto agli stadi precoci della NAFLD e al controllo dei fattori di rischio correlati, al fine di prevenirne la progressione.
In considerazione del fatto che circa l’80% di questi pazienti presenta ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti, come le statine, è stato suggerito come utile nello stabilizzare o nel far regredire la NAFLD/NASH (25-27). Inoltre, come accennato prima, l’insulino-resistenza e’ presente in 75% dei pazienti con steatosi epatica, pertanto, un approccio farmacologico, volto a ridurre l’insulino-resistenza, basato su metformina, è stato proposto come un’alternativa ai farmaci ipocolesterolemizzanti. L’efficacia di metformina è stata confermata nei recenti studi clinici (30).
Infine, gli approcci terapeutici basati su integratori alimentari come gli estratti di Cardo Mariano, contenenti polifenoli come silimarina sono oggetto di interesse sempre più crescente tra gli epatologi, in considerazione di mancanza o scarsità dei loro effetti tossici e di buoni risultati terapeutici (31).
Di particolare interesse appaiono, pertanto, recenti studi sperimentali che suggeriscono un’azione ipolipemizzante ed ipoglicemizzante in modelli animali e in studi sull’uomo (28) dell’estratto di polifenoli di bergamotto. Il bergamotto è il frutto endemico di una zona ristretta della Calabria, che comprende la fascia costiera tra Reggio Calabria e Locri. Il succo e l’albedo di bergamotto e’ caratterizzato dal più alto contenuto di flavonoidi nell’ambito della famiglia Citrus.
Molti dei flavonoidi presenti nel bergamotto come naringina e neoesperidina, presentano un’attività ipolipemizzante ed ipoglicemizzante nei modelli animali, attribuibile, oltre alla moderata attività antiossidante ed antinfiammatoria (32), anche alla capacità di attivare AMPK chinasi (33) ed altri enzimi coinvolti nella regolazione metabolica (34). In più, il succo di bergamotto contiene importanti quantità di due flavonoidi descritti recentemente, quali brutieridina e melitidina, contenenti gruppi glutarilici con la somiglianza strutturale ai substrati della HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nella sintesi di colesterolo (35). Studi di biochimica strutturale suggeriscono che la porzione glutarilica, conferisca ai due flavonoidi la capacità di inibire l’attività enzimatica di HMG-CoA reduttasi, in maniera comparabile alle le statine (36). Quest’ultima proprietà spiegherebbe una notevole attività ipocolesterolemizzante e ipolipidemizzante del succo di bergamotto, dimostrata negli studi sul modello animale di ipocolesterolemia (37) e dell’estratto di flavonoidi del bergamotto, noto anche come frazione polifenolica del bergamotto (BPF) nei più recenti studi clinici eseguiti sui diverse tipologie dei pazienti ipercolesterolemici (28). In questi ultimi studi, il supplemento di 1000 mg di polifenoli di Bergamotto (BPF) alla dieta giornaliera si è dimostrato efficace nella riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare presenti nella sindrome metabolica, quali ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. In particolare, l’assunzione di 1000 mg
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del BPF al giorno da parte di 19 soggetti con sindrome metabolica ha ridotto i valori del colesterolo totale (totChol) in media 28.1%±2.6, colesterolo-LDL (cLDL) in media 33.2%±3.0 e di trigliceridi 41%±2.6 ed aumentato i valori sierici di colesterolo-HDL (cHDL) in media 29.6%±1.8. BPF e’ risultato efficace anche contro un moderato aumento di glicemia negli stessi pazienti. Oltre alla notevole risposta riscontrata nei pazienti con la sindrome metabolica, lo stesso studio ha documentato l’efficacia del BPF contro l’ipercolesterolemia isolata e dislipidemie miste in gruppi di pazienti arruolati nello studio (28).
In considerazione del fatto che circa l’80% di pazienti con NAFLD presenta ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia e che BPF sembra essere un ottimo medicinale per il miglioramento di parametri metabolici alterati nei pazienti con sindrome metabolica o dislipidemie, l’utilizzo del BPF contro NAFLD potrebbe risultare molto efficace nell’indurre la regressione del danno epatico o nella prevenzione della progressione della malattia.
Obiettivi dello studio
Obiettivo primario del progetto sarà quello di valutare il grado della steatosi epatica sulla base di criteri ecografici e sui sistemi di indici clinici di fibrosi. La valutazione sarà effettuata prima del trattamento (basale) e nelle fasi intermedie (3°, 6°, 9° mese) alla fine della terapia farmacologica (12° mese).
Ci proponiamo di valutare i seguenti parametri:
1. miglioramento o scomparsa della steatosi epatica secondo criteri ecografici. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione ecografica effettuata da un unico operatore, che non sia a conoscenza dei dati clinici usando un ecografo dotato di sonda convex a 3.75 MHz (Toshiba Power vision 6000, Toshiba, Rome, Italy). La diagnosi ecografica di steatosi epatica verrà effettuata sulla base dei seguenti criteri: 1) iperecogenicità relativa al rene adiacente di destra o alla milza; 2) visione non nitida delle strutture intraepatiche; 3) lieve/moderata epatomegalia con margini arrotondati e taglienti; 4) visione non nitida della capsula del lobo destro epatico e del diaframma. Sulla base dell’ecogenicità epatica, la steatosi verrà classificata secondo una scala numerica da 0 a 3, in particolare: 0 – assenza steatosi, 1 – steatosi lieve, 2 – steatosi moderata, 3 – steatosi grave.
2. miglioramento dei tre indici di fibrosi (l’indice NAFLD secondo Angulo, indice BAAT e HAIR).
Ad oggi questi sistemi di classificazione sono stati impiegati solo al fine di prevedere il possibile sviluppo di NASH/fibrosi e di selezionare i pazienti eleggibili per la biopsia epatica. In questo studio ci proponiamo di usare questi algoritmi, non solo per escludere i pazienti a maggior rischio di
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progressione verso la NASH/fibrosi, ma anche per valutare l’efficacia del trattamento nel migliorare o riportare alla normalità i parametri fortemente associati a fibrosi epatica.
Obiettivi aggiuntivi di questo studio saranno quelli di valutare a 0, 3, 6 e 12 mesi durante il trattamento con Bergamet:
1) gli effetti del Bergamet sui livelli sierici di colesterolo (totChol), colesteroloLDL (cLDL), colesteroloHDL (cHDL) e di trigliceridi. Il miglioramento di questi parametri sara’ un utile indice dell’efficacia del trattamento in quanto, secondo i dati pubblicati e’ attesa una riduzione media di totChol, cLDL, cHDL e di trigliceridi in media 30%.
2) gli effetti dei flavonoidi contenuti nel Bergamet sui parametri infiammatori e metabolici associati a steatosi epatica. Come marcatori di infiammazione, in tutti i pazienti verranno dosati la proteina C reattiva (PCR) il tumor necrosis factor- (TNF-) e l’IL-6 e le adipochine (adiponectina, leptina, visfatina). I livelli plasmatici delle suddette citochine verranno valutati mediante dosaggio ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays).
3) l’indice di massa corporea (BMI) e la circonferenza vita
4) la glicemia a digiuno e 2-ore dopo carico orale di glucosio, l’insulinemia,
5) l’indice HOMA e l’indice di adiposità centrale (VAI). Poichè l’insulino-resistenza riveste un ruolo centrale nella patogenesi della NAFLD, calcoleremo nei nostri pazienti due indici di insulino-resistenza: HOMA e VAI. Il primo è, ad oggi, l’indice di insulino-resistenza universalmente accettato e verrà calcolato secondo la seguente formula (27): (HOMA-IR= insulin (U mL-1) x glucose (mmol l-1)/22.5). Un valore dell’indice HOMA 1.5 sarà considerato indicativo di normale sensibilità insulinica. L’indice VAI è stato recentemente descritto come indicatore sia di distribuzione che di funzionalità del tessuto adiposo ed è stato visto essere fortemente associato a rischio cardiovascolare. Tale indice verrà calcolato come segue: VAI nel maschio = circonferenza vita/ 39.68+(1.88xBMI) x trigliceridi/ 1.03x(1.31/HDL); VAI nel sesso femminile = circonferenza vita/ 36.58+(1.89xBMI) x trigliceridi/ 0.81x(1.52/HDL). Un valore di VAI >1 sarà considerato indicativo di adiposità centrale (29). 6) variazioni dei radicali liberi e l’ossidazione dei componenti sierici, mediante saggi Elisa dell’attivita’della superossido dismutasi, livelli della malonildialdeide (MDA) totale e della oxy-LDL (MDA-LDL) nel siero dei pazienti arruolati.
7) Esami ematochimici di routine, le transaminasi sieriche, il profilo sideremico e valutazione dei livelli di creatin-kinasi (CK) saranno effettuati in tutti i pazienti arruolati.
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Dimensione del campione
Da dati bibliografici si stima un miglioramento del 0% dei pazienti con placebo. In considerazione di un atteso effetto ipocolesterolemizzante di circa 30% del Bergamet, si ipotizza un miglioramento del 30% nei pazienti del gruppo attivo. Per cui si stima che siano necessari 28 pazienti per gruppo considerando un errore di tipo I di 0,05 e una potenza di 0,9. Considerando un possibile drop out al follow up del 10% ,verranno arruolati 37 pazienti per gruppo.
Popolazione in studio
Recluteremo 74 pazienti che afferiscono alla nostra Unità per il trattamento dell’obesità o sovrappeso e che aderiscono ai seguenti criteri:
Criteri di inclusione:
- Età ≥18 e 55 anni,
- BMI ≥ 25 e  40,
- colesterolo LDL ≥150mg/dl, trigliceridi ≥160mg/dl
- Transaminasi entro i valori di normalità
- Segni ecografici di semplice steatosi, nei quali siano escluse cause note di steatosi (virali, farmacologiche, autoimmuni, M. di Wilson, emocromatosi).
Criteri di esclusione:
- presenza di diabete mellito di tipo 2, perché i pazienti diabetici possono rispondere diversamente alla terapia rispetto ai non diabetici e perché i farmaci anti-diabetici potrebbero influenzare l’analisi dei dati.
- Presenza di patologie cardiovascolari, insufficienza renale.
- Fumatori.
- Pazienti che consumano una quantità di alcol pari a 30g/die per gli uomini e 20g/die per le donne.
- Pregressa storia di ulcera peptica
- Pazienti con reflusso gastro-esofageo. Il Bergamet potrebbe aggravare la problematica del reflusso in questi pazienti. I pazienti che svilupperanno sintomi di reflusso gastro-esofageo durante il corso dello studio (circa 7%, secondo Mollace et al., 2010) verrano esclusi dal trattamento.
- Terapia cronica con corticosteroidi, acido acetilsalicilico, FANS.
- Terapia con statine ed altri farmaci ipolipemizzanti.
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Disegno dello studio
Nel reclutamento iniziale dei pazienti, non verrà utilizzata la biopsia epatica per motivi etici e perché tale metodica non è raccomandata negli stadi precoci di NAFLD per gli alti costi, la sua invasività e le complicanze associate. In alternativa, al fine di distinguere i soggetti potenzialmente a rischio di sviluppare la NASH, useremo tre sistemi di score non invasivi predittivi di fibrosi nei pazienti affetti da NAFLD. I valori soglia che useremo sono i seguenti: score di fibrosi NAFLD secondo Angulo >0.6, score BAAT >3 e score HAIR >2.
I pazienti inclusi nello studio saranno sottoposti a cinque valutazioni in regime di day–hospital (valutazione iniziale e dopo 3,6,9 e 12 mesi).
I pazienti saranno randomizzati in due gruppi (campionamento per randomizzazione semplice, utilizzando la tavola dei numeri casuali)
 gruppo A, sottoposto al trattamento con la frazione polifenolica del bergamotto (BPF), nella forma di 2 compresse Bergamet da 0,6 g dopo principali pasti (1,3 g/die).
 gruppo B, sottoposto al trattamento con il placebo, 2 compresse al giorno.
I dati dei pazienti verranno registrati su supporto cartaceo ed informatico (conservati presso i locali dell’U.O. di Endocrinologia) per le appropriate elaborazioni statistiche.
Trattamento
Il primo gruppo dovrà assumere giornalmente 2 compresse da 1 g del preparato Bergamet, contenente 650 mg di BPF (vedi descrizione Bergamet in seguito), in corrispondenza dei pasti principali. Tale dose e’ circa 30% superiore alla dose efficace contro sindrome metabolica (28). Il secondo gruppo assumerà il placebo al posto del Bergamet in corrispondenza dei pasti principali
(2 compresse di preparato placebo, nelle confezioni identiche a quelle di Bergamet.
Gli unici effetti avversi del BPF, riportati in letteratura (28) sono quelli gastrici (pirosi gastrica).
Ogni paziente verrà informato sulla possibilità di sviluppare pirosi gastrica nel corso della terapia.
Monitoraggio: in tutti i pazienti verranno valutati diversi parametri clinici, bioumorali ed antropometrici al momento del reclutamento e a 3, 6, 9, 12 mesi dall'inizio del trattamento.
Monitoraggio della compliance
Per monitorare l’assunzione dell’integratore Bergamet ai pazienti sarà chiesto di complilare mensilmente scheda in cui i pazienti dovranno riportare l’orario di assunzione della compressa e la composizione del pasto consumato (vedi allegato scheda). Ad ogni controllo, stabilito dal protocollo (3, 6, 9, 12 mesi dall'inizio del trattamento) verrà chiesto ai pazienti di presentarsi con le schede dovutamente compilate.
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Integratore alimentare in esame
Le compresse di Bergamet, un’integratore alimentare, iscritto nel prontuario farmaceutico nazionale, verranno fornite dalla ditta Herbal and Antioxidant Derivatives (H&AD) S.r.l., Polistena (RC), la quale e’ in possesso di un’autorizzazione del Ministero della Salute alla distribuzione di Bergamet sul territorio nazionale (numero registrazione M11 52822-Y). Le compresse Bergamet da 1 g contengono 650 mg di BPF (frazione polifenolica del bergamotto) supplementati con 50mg di acido ascorbico e 100 mg dell’estratto di Olea europea come antiossidanti ed in più eccipienti, quali cellulosa microcristallina e sorbitolo. Le compresse di placebo indistinguibili, per quanto riguarda il confezionamento e consistenza rispetto alle compresse Bergamet contengono soltanto eccipienti e maltodestrine al posto del BPF ed antiossidanti. Il ciclo di produzione di Bergamet comprende la preparazione di BPF dalla ditta H&AD S.r.l. e la sua trasformazione in compresse eseguita dalla Ditta farmaceutica MD’E S.r.l., Castelnuovo, Vomano (TE). La preparazione del placebo e’ stata interamente eseguita dalla MD’E S.r.l.. BPF viene preparato seguendo le procedure descritte in Mollace et al (28) e in accordo alle linee guida della Comunità Europea riguardanti gli integratori dietetici.
Risultati attesi
Il gruppo B (placebo) del nostro studio dovrebbe presentare alla fine dello studio (12 mesi) una regressione dei parametri di NAFLD, non superiore a quella riportata nella letteratura per i gruppi di controllo (0-5%). Invece, per quanto riguarda il gruppo A, ci aspettiamo che il regime terapeutico di BPF proposto in questo studio, possa migliorare i parametri infiammatori, metabolici e gli score di fibrosi negli stessi pazienti non diabetici con NAFLD. In questo caso la riduzione attesa di parametri NAFLD dovrebbe essere comparabile all’atteso miglioramento dei parametri dislipidempici, cioè 30%.
Rilevanza
Data la crescente prevalenza della NAFLD è possibile anticipare che i risultati di questo studio potrebbero avere un notevole impatto sociale.
La diffusione sempre più crescente dell’obesità e della sindrome metabolica in tutto il mondo è responsabile anche dell’incremento della NAFLD. Questa malattia epatica non è una condizione innocua poiché risulta associata non solo alla sindrome metabolica, ma anche ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari e cancro. Quindi la validazione e l’applicazione di terapie farmacologiche efficaci e sicure volte a prevenire e invertire i meccanismi eziopatogenetici
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responsabili dell’insorgenza di NAFLD potrebbe avere dei risvolti clinici importanti e potrebbe rappresentare uno strumento terapeutico utile per quei pazienti che non aderiscono pienamente alle modifiche dello stile di vita.
References:
1. Georgescu E F, Georgescu M. Therapeutic Options in Non-Alcoholic steatohepatitis (NASH). Are All Agent Alike? Results of a Preliminary Study. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16: 39-46.
2. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50: 1844-1850.
3. Loria P. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. a decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Commitee Digestive and Liver Disease 2010; 42: 272-282.
4. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-1231
5. M. Curzio, H. Esterbauer, G. Poli, et al., Possible role of aldehydic lipid peroxidation products as chemoattractants, International Journal of Tissue Reactions 1987; 9: 295–306.
6. G. Leonarduzzi, B. Sottero, G. Poli, Oxidized products of cholesterol : dietary and ... for IL- 8 production, Arterioscler Thromb Vasc Bio l997; 17: 317-323.
7. Charatcharoenwitthaya P, Lindor KD. Role of radiologic modalities in the management of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2007;11: 37-54.
8. Pamilo M, Sotaniemi EA, Suramo I, Lahde S, Arranto AJ. Evalu- ... tomography and ultrasound. Scand J Gastroenterol. 1983;18:743–7
9. Adams LA et al, The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113-21.
10. Ekstedt M, Franzén LE et al, Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2007; 46:865-73.
11. Anna Wieckowska et al, Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: Present and future. Hepatology. 2006; 46:582-89.
12. Poynard T et al, Biomarkers as a first-line estimate of injury in chronic liver disease: time for a moratorium on liver biopsy?. Gastroenterology 2005; 128: 1146-1148.
13. Poynard T et al, Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease. Gastroenterology 2007;7: 40.
14. Angulo P et al, The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45:846-54
15. Ratziu V et al, Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118: 1117-23.
16. Dixon JB et al, Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121: 91-100.
17. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107-1115.
18. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2297-2307.
19. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, Charlotte F, Hartemann-Heurtier A, Serfaty L, et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-
Versione 3 (28/06/2012) pag 10 di 8
controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology 2008; 135: 100-110.
20. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008-1017.
21. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, Ozgurtas T, Deveci S, Tuzun A, et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 537-544.
22. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH, Jr., Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 23-28.
23. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082-1090.
24. Nobili V, Manco M, Ciampalini P, Alisi A, Devito R, Bugianesi E, et al. Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, 24-month, observational pilot study. Clin Ther 2008; 30: 1168-1176.
25. Ramesh S, Sanval AJH. Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2005; 42:2–12.
26. Harlander JC, Kwo PY, Cummings OW. Atorvastatin for the treatment of NASH. Gastroenetrology 2001; 12:544.
27. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.
28. Mollace V.,Sacco I., Janda E., Malara C., Ventrice D, Colica C., Visalli V., Muscoli S., Ragusa S., Muscoli C., Rotiroti DA., Romeo F. Hypolipemic and Hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: From animal models to human studies. Fitoterapia 2011; 82: 309-316.
29. Ascaso JF, Pardo S, Real JT, Lorente RI, Priego A, Carmena R. Diagnosing insulin resistance by simple quantitative methods in subjects with normal glucose metabolism. Diabetes Care 2003; 26: 3320-3325.
30. Garinis, G.A., B. Fruci, A. Mazza, M. De Siena, S. Abenavoli, E. Gulletta, V. Ventura, M. Greco, L. Abenavoli, and A. Belfiore, 2011. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study. Int J Obes (Lond). 34,1255-64.
31. Abenavoli, L., N. Milic, and F. Capasso, 2010. Anti-oxidant therapy in non-alcoholic fatty liver disease: the role of silymarin. Endocrine.
32. Mulvihill, E.E., E.M. Allister, B.G. Sutherland, D.E. Telford, C.G. Sawyez, J.Y. Edwards, J.M. Markle, R.A. Hegele, and M.W. Huff, 2009. Naringenin prevents dyslipidemia, apolipoprotein B overproduction, and hyperinsulinemia in LDL receptor-null mice with diet-induced insulin resistance. Diabetes. 58,2198-210.
33. Zygmunt, K., B. Faubert, J. MacNeil, and E. Tsiani, 2010. Naringenin, a citrus flavonoid, increases muscle cell glucose uptake via AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 398,178-83.
34. Jung, U.J., M.K. Lee, K.S. Jeong, and M.S. Choi, 2004. The hypoglycemic effects of hesperidin and naringin are partly mediated by hepatic glucose-regulating enzymes in C57BL/KsJ-db/db mice. J Nutr. 134,2499-503.
35. Di Donna, L., G. De Luca, F. Mazzotti, A. Napoli, R. Salerno, D. Taverna, and G. Sindona, 2009. Statin-like principles of bergamot fruit (Citrus bergamia): isolation of 3-hydroxymethylglutaryl flavonoid glycosides. J Nat Prod. 72,1352-4.
Versione 3 (28/06/2012) pag 11 di 8
36. Leopoldini, M., N. Malaj, M. Toscano, G. Sindona, and N. Russo, 2010. On the inhibitor effects of bergamot juice flavonoids binding to the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGR) enzyme. J Agric Food Chem. 58,10768-73.
37. Miceli, N., M.R. Mondello, M.T. Monforte, V. Sdrafkakis, P. Dugo, M.L. Crupi, M.F. Taviano, R. De Pasquale, and A. Trovato, 2007. Hypolipidemic effects of Citrus bergamia Risso et Poiteau juice in rats fed a hypercholesterolemic diet. J Agric Food Chem.
55,10671-7.

[zafferano]

Erropan Heart Journal
ewheartj. oxfordownals. org